Eine Reihe von jungen, blonden Mädchen verschwindet auf mysteriöse Art und Weise. Sam und Dean machen sich an die Untersuchung des Falles und entdecken, dass der Geist des ersten richtigen Serienkillers des Landes, H. H. Holmes, dafür verantwortlich sein muss. Jo, die Tochter von Ellen, will die Brüder bei der Lösung des Falles unterstützen, obwohl ihre Mutter dagegen ist. Jo wird schließlich das nächste Opfer, vom Geist gefangen genommen und lebendig begraben ...